Forschung

Exzellenzcluster „Zentrum für regenerative Therapien“ (CRTD)

Mit der Förderung der universitären Spitzenforschung im Rahmen der Exzellenzinitiative des Bundesministerium für Bildung und Forschung sollen Leuchttürme der Wissenschaft in Deutschland entstehen. Die Technische Universität Dresden war mit dem Exzellenzcluster „From Cells to Tissues to Therapies: Engineering the Cellular Basis of Regeneration“ in der ersten Förderrunde erfolgreich. Insgesamt wird das Zentrum mit bis zu 60 Millionen Euro über die nächsten zwölf Jahre gefördert. Die Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirugie ist stolz, im Teilprojekt zur Erforschung der Insulinbiogenese und der Regeneration von pankreatischen Inselzellen an diesem Verbund teilzuhaben. In Zukunft werden unsere Patienten durch die Ergebnisse der verbesserten biomedizinischen Forschung und der daraus resultierenden klinischen Studien und Therapieansätze profitieren.

Arbeitsgruppen:

Experimentelle Diabetologie (1, 2, 3, 4)
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) (5)
Gefäßchirurgie (6, 7, 8)
Klinische Studien (9, 10, 11, 12, 13)
Kolorektales Karzinom (CRC) (14, 15)
Pankreasforschungslabor (17, 19)
Ultraschalldiagnostik (21, 22, 23)

Experimentelle Diabetologie

1 Regeneration von Langerhansschen Inselzellen

Aktuelle Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass eine in vivo beobachtete Regeneration von pankreatischen ß-Zellen eher auf der Duplizierung bestehender ß-Zellen beruht als auf einer Neudifferenzierung pankreatischer Stammzellen. Diese Erkenntnis könnte bedeuten, dass es eines Tages möglich sein könnte, ß-Zellen in vivo oder von Organspendern in vitro so zu vermehren, dass genügend Zellen für die Insulinproduktion bei diabetischen Patienten zur Verfügung stehen. In unserer Arbeitsgruppe wurden neben einem Einfluss des Proteins ICA512 auf Signalwege der Exozytose von Sekretgranula auch Hinweise auf eine über PIAS-? bzw. den STAT-Pathway vermittelte nukleäre Wirkung auf Zelldifferenzierung und –teilung von ß-Zellen gefunden. In einem Mausmodell wird durch subtotale Pankreatektomie ein Reiz für die Neubildung von Inselzellen geschaffen. In diesem Projekt sollen Unterschiede in der Regenerationrate von Inselzellen zwischen Mäusen die das Protein ICA512 nicht besitzen (Knock-out Mäuse) und dem Wildtyp herausgearbeitet werden und die molekularen Grundlagen dafür dargestellt werden.

Projektleiter: Herr PD Dr. med. Stephan Kersting
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): Dr. Klaus-Peter Knoch, Abteilung für Experimentelle Diabetologie, Hassan Mziaut, Abteilung für Experimentelle Diabetologie
Laufzeit: 02/2004 - 12/2005

2 Kultivierung von Pankreasinseln, Regulierung der Insulinausschüttung, Entwicklung eines molekularen Assay zur Beurteilung der Inselzellqualität vor Transplantation

In interdisziplinärer Zusammenarbeit zwischen der Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie und der Abteilung Experimentelle Diabetologie wurde im Verlauf diesen Jahres ein Tiermodell zur Isolation und Kultivierung von Pankreasinselzellen aufgebaut. Ziel unserer Studien ist die Verbesserung der Kultivierungsbedingungen für Inselzellen hinsichtlich des Langzeitüberlebens der Beta-Zellen in vitro (Zytokinbehandlung z.B. mit PG I2, Inkubation mit cAMP-Aktivatoren wie Glukagon-like Peptid 1, Perfluorkarbone). Das in der humanen Inselzelltransplantation bisher bekannte typische Transplantatversagen nach 7 bis 12 Monaten ist neben der Autoimmunität durch den Verlust der Zellen bedingt, neue Sekretgranula zu synthetisieren. Bis zu diesem Zeitpunkt sind die Inseln jedoch in der Lage, abhängig vom Glukosespiegel Insulin auszuschütten. Die Erschöpfung der Insulinsynthese ist auch typisch für den Verlauf des Typ 2 – Diabetes. Mit einem im Verlauf der letzten Monate von unserer Arbeitsgruppe neu entwickelten molekularen Assays zum Nachweis der intrazellulären Insulin-mRNA-Stabilisierung besteht schon jetzt die Möglichkeit eines Monitorings der Funktionsfähigkeit von Inselzellen in Kultur. Dabei konnten die Forschungsergebnisse der letzten 2 Jahre an Insulinomzellen (INS-1) nahezu komplett an beta-Zellen aus Langerhans - Inseln bewiesen werden. Eine wesentliche Aufgabe besteht nun darin, dieses Verfahren weiter zu entwickeln, damit nach der Isolation Inseln erkannt werden können, die in der Lage sind, nach der Transplantation auch neue Sekretgranula und Insulin zu bilden. Damit könnte die für eine Transplantation notwendige Inselzahl erheblich reduziert und deren Lebenszeit im Empfängerorgan verlängert werden. Langfristiges Ziel ist es, die aus diesen Studien gewonnenen Ergebnisse auf die Kultivierung humaner Pankreasinselzellen zu überführen, die dann letztlich in der Transplantationsbehandlung des Typ I Diabetes mellitus eingesetzt werden sollen.

Projektmitarbeiter: Herr PD Dr. med. Stephan Kersting
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): Dr. Knoch, R. Meiterfeld, M. Kolbe (Abteilung für Experimentelle Diabetologie)
Laufzeit: 01/2004 - 12/2005

3 Entwicklung eines molekularen Assay zur Beurteilung der Inselzellqualität vor Transplantation

Das in der humanen Inselzelltransplantation bisher bekannte typische Transplantatversagen nach 7 bis 12 Monaten ist neben der Autoimmunität durch den Verlust der Zellen bedingt, neue Sekretgranula zu synthetisieren. Bis zu diesem Zeitpunkt sind die Inseln jedoch in der Lage, abhängig vom Glukosespiegel Insulin auszuschütten. Die Erschöpfung der Insulinsynthese ist auch typisch für den Verlauf des Typ 2 ? Diabetes. Mit einem im Verlauf der letzten Monate von unserer Arbeitsgruppe neu entwickelten molekularen Assays zum Nachweis der intrazellulären Insulin-mRNA-Stabilisierung besteht jetzt die Möglichkeit eines Monitorings der Funktionsfähigkeit von Inselzellen in Kultur. Die wesentliche Zielstellung besteht nun darin, ein technisches Verfahren zu entwickeln, damit nach der Isolation Inseln erkannt werden können, die in der Lage sind, nach der Transplantation auch neue Sekretgranula und Insulin zu bilden. Damit könnte die für eine Transplantation notwendige Inselzahl erheblich reduziert und deren Lebenszeit im Empfängerorgan verlängert werden. Für den Nachweis der Wirksamkeit dieses molekularen Assays (solid phase ELISA) muss zusätzlich ein Diabetes Typ 1 ? Retransplantationsmodell etabliert werden. Dazu sind 2 Modelle geplant: Transplantation von Inseln genetisch identischer Rattenstämme (Lewis Ratten) nach Streptotoxin induziertem Diabetes sowie die Tansplantation von Mäuseinseln in NOD-Mäuse (Non Obese Diabetes Mouse) Langfristiges Ziel ist es, die aus diesen Studien gewonnenen Ergebnisse in der humanen Transplantationsbehandlung des Typ I Diabetes mellitus einzusetzen.

Projektmitarbeiter: Herr PD Dr. med. Stephan Kersting
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): Dr. Knoch (Abteilung für Experimentelle Diabetologie)
Laufzeit: 06/2003 - 06/2005

4 Optimierung der Transplantatvaskularisation nach subkapsulärer autologer Inseltransplantation durch transiente Transfektion von Plasmid-DNA

In den Industrieländern sind etwa 2% bis 3% der Bevölkerung von einem Diabetes mellitus betroffen. Etwa 10% aller Diabetiker haben einen Typ 1 Diabetes mit autoimmunologisch bedingter Destruktion der ß-Zellen. Die Inseltransplantation zur Elimination der exogenen Insulinabhängigkeit stellt ein wesentlich schonenderes Verfahren als die Pankreasorgantransplantation dar, wobei die Einschlusskriterien zur Behandlung im wesentlichen denen einer Pankreasorgantransplantation entsprechen: Diabetesdauer > 10 Jahre, Niereninsuffizienz, keine Insulinrestsekretion, defekte humorale Gegenregulationsmechanismen mit resultierender Neigung zu schweren Hypoglykämien. Um die Erweiterung der Indikation Inseltransplantation auf die Hauptgruppe, nämlich der jugendlichen, nicht-urämischen Diabetiker endgültig stellen zu können, muss neben der effizienteren Ausnutzung des derzeit verfügbaren Organgewebes die deutliche Verbesserung des Transplantatüberlebens im Empfänger erreicht werden. Eine wesentliche Voraussetzung für eine ausreichende Transplantatfunktion ist die Vaskularisation der transplantierten Inseln. Generell sind ß-Zellen in der Lage VEGF (vascular endothelial growth factor) zu synthetisieren und in das umgebende Gewebe zu sezernieren. Im Tiermodell werden dabei die Inselzellen unter die Nierenkapsel transplantiert. Diese werden dann nach kurzzeitiger Nutrition durch Diffusion sekundär vaskularisiert. Bis zu diesem Zeitpunkt jedoch wird ein großer Teil der Inseln nekrotisch, weshalb etwa die Menge Inseln von 3 bis 4 Spenderpankreata in ein diabetisches Empfängertier transplantiert werden muss. Unser Ziel ist es nun, in den Inseln vor Transplantation eine vermehrte VEGF-Sekretion zu induzieren. Dabei sollen einserseits die Inseln mit Zytokinen vorbehandelt werden. Ein anderer Ansatzpunkt ist die transiente Transfektion der ß-Zellen mit VEGF - Plasmid-DNA zur gesteigerten VEGF-Synthese. Indirekt kann ebenfalls die VEGF-mRNA-Stabilisation durch eine PTB (polypyrimidine tract-binding protein) - Transfektion erhöht werden, wobei wiederum eine erhöhte Proteinsynthese erwartet werden kann. Ein zusätzlicher Effekt kann durch die Erhöhung der Biogenese der insulinhaltigen Sekretgranula erwartet werden, die ebenfalls durch die PTB induzierte mRNA - Stabilisation erreicht wird. Führt die transiente Plasmidtransfektion in diesem Versuchsansatz zum Erfolg, müssten zur Herstellung einer Normoglykämie im diabetischen Tier wesentlich weniger Inselequivalente ausreichen als ohne Transfektion.

Projektmitarbeiter: Herr PD Dr. med. Stephan Kersting
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): Dr. Knoch, R. Meiterfeld, (Abteilung für Experimentelle Diabetologie)
Laufzeit: 09/2003 - 09/2005

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

5 Untersuchung der Genotyp-Phänotyp-Beziehung durch Mutationsanalyse des plateled-derived-growth-factor-receptor alpha (PDGFRA)-Gens bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

In bis zu 85% der GIST liegt eine konstitutionelle Aktivierung der KIT-Rezeptor-Tyrosin-Kinase vor, die meist durch Mutationen des c-kit-Gens („gain of function“ – Mutationen) verursacht sind. Allerdings wurde kürzlich in Fällen, in denen keine KIT-Mutation vorlag, über aktivierende Mutationen eines verwandten Tyrosin-Kinase-Rezeptors berichtet, dem platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA). Unzureichend sind derzeit die Kenntnisse über die Bedeutung von Mutationen des PDGFRA für die klinische Prognose und tumorbiologische Konsequenzen.
Im Rahmen des Projektes sollen somatische Mutationen und Polymorphismen des PDGFRA-Gens nachgewiesen und mit dem Phänotyp korreliert werden. Insbesondere soll der Zusammenhang zwischen Art (Missense-Mutation, Frameshift-Mutation, Nonsense-Mutation) bzw. Lokalisation der Mutationen und der klinisch-pathologischen Manifestation der GIST bei den betroffenen Patienten untersucht werden. Geplant ist ebenfalls ein Vergleich der Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei PDGFRA-mutierten GIST mit den Ergebnissen der Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei c-kit-mutierten GIST.

Gefäßchirurgie

6 Einfluss einer prolongierten Sympathikolyse auf die Stadien der venösen Arterialisierung nach Anlage einer peripheren arterio-venösen Fistel am Schafmodell

Es wurde ein Schafmodell zur peripheren AV-Fistelanlage entwickelt und gleichzeitig ein sicheres Verfahren zur Sympathikolyse mittels minimalinvasiver Resektion des Ganglion stellatum. Zweck dieses Versuches ist es zu untersuchen, ob eine gezielte Ausschaltung der die Gefäße begleitenden und für ihren Wandtonus verantwortlichen Nervenbahnen (Sympathikolyse) eine bessere, sicherere und schnellere „Reifung“ einer Hämodialysefistel fördert. Die durchzuführenden Flussmessungen und Messungen der Diameter sollen Aufschluss darüber bringen, ob bestimmte Charakteristika der zu vereinigenden Gefäße im Vorfeld einer Operation zur Abschätzung der zu erwartenden Shuntfunktion beitragen können. Gleichzeitig sollen die einzelnen Stadien der „Arterialisierung“ der Vene sowie die Veränderungen an der Arterie auf molekularer Ebene untersucht werden. Molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher ein Ungleichgewicht in der Bildung von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und ihren Inhibitoren (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMPs) in der extrazellulären Matrix der sich dilatierenden Gefäßwand zeigen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen ergeben allerdings kein klares Bild der ablaufenden Vorgänge. Zu vermuten ist jedoch, dass ein gesteigerter Eiweißabbau bei Überwiegen der proteolytischen Enzyme zur Ausbildung einer venösen Dilatation führen kann.

Projektmitarbeiter: Herr OA Dr. med. Axel Denz
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): Prof. Morawietz - MTZ, Universitätsgefäßcentrum
Laufzeit: 05/2004 - 05/2007

7 Analyse der Rolle von Metalloproteinasen und Kandidatengenen als ätiologische Faktoren der Varikosis, Aufbau einer Gewebedatenbank

Molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher ein Ungleichgewicht in der Expression von Proteinasen und Proteinasen-Inhibitoren in der extrazellulären Matrix der varikösen Gefäßwand zeigen. Die Ergebnisse ergeben jedoch kein klares Bild. Zu vermuten ist jedoch, dass durch erhöhte Proteolyse bei Überwiegen der proteolytischen Enzyme zur Ausbildung einer venösen Dilatation führen kann. Veränderte enzymatische Aktivitäten können durch vielfältige genetische Veränderungen bedingt sein. Es ergeben sich folgende Ziele dieser Studie: Die Expression und Aktivität der ausgewählten Metalloproteinasen und Proteinase-Inhibitoren soll sowohl am makroskopisch gesunden als auch am varikösen Präparat untersucht werden. Gleichzeitig erfolgt die Darstellung auf immunhistochemischen Wege zur Klärung der Verteilung innerhalb der einzelnen Gefäßwandschichten. Damit sollen vorliegende Untersuchungsergebnisse nachvollzogen und überprüft werden. Durch eine Sequenzierung möglicher relevanter Polymporphismen der Kandidatengene MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP13, MMP14, TIMP1 und TIMP2 soll eine vermutete Assoziation zur Varikosis gezeigt werden. Dabei werden Polymorphismen sowohl in der kodierenden Sequenz als auch der Promotorregion der jeweiligen Gene in einer ausreichend großen Normal- und Patientenpopulation (jeweils 50 Patienten) untersucht.

Projektmitarbeiter: Herr OA Dr. med. Axel Denz
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): Prof. Morawietz - MTZ, Universitätsgefäßcentrum
Laufzeit: 10/2004 - 01/2008

8 Analyse von Kandidatengenen als ätiologische Faktoren spontaner Aortenaneurysmen

In molekulargenetischen Untersuchungen konnte in aneurysmatisch veränderten Gefäßwänden ein Ungleichgewicht zwischen Gewebeproteinasen und Proteinaseinhibitoren gezeigt werden. Diese Beobachtung legt nahe, dass genetische Varianten dieser Enzyme zu deren unterschiedlichen Expression führen können, die wiederum eine Rolle in der Entstehung von Aortenaneurysmen spielen. Ziel ist es, durch Sequenzierung von Genen, die für bedeutende Proteinasen und -inhibitoren der extrazellulären Matrix von Gefässwänden kodieren, Sequenzvarianten (SNPs) zu finden, die eine Assoziation zur Aneurysmaerkrankung zeigen. Untersucht wird dazu eine Gruppe von Patienten mit Aortenaneurysma im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. 

Klinische Studien

9 GAST (German Advanced Surgical Treatment) Studiengruppe

Durchführung klinischer Multi-Center-Studien hinsichtlich Diagnostik und chirurgischer Therapie von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes - Jedes Zentrum zeichnet verantwortlich für eine Erkrankungsgruppe - Studienzentrum Dresden: Koordinator für Datenerfassung und Planung von Studien auf dem Gebiet kolorektaler Lebermetastasen

weitere Leiter (außerhalb des Lehrstuhls): Prof. Dr. Becker, Universitätsklinik Göttingen
Projektmitarbeiter: Herr OA Dr. med. Ralf Konopke
Laufzeit: 01/2004 - 12/2005

10 Pre- und postoperative Chemotherapie mit Oxaliplatin, 5 FU und LV versus alleiniger Chirurgie bei resektablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome

Randomisierte Multicenter Phase III-Studie. Untersucht soll werden, ob die pre- und postoperative Chemotherapie mit Oxaliplatin, 5 FU und Leukovorin gegenüber der alleinigen Chirurgie einen Benefit bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen besitzt. Primäres Studienziel: Untersuchung des progressionsfreien Intervalls Sekundäres Studienziel: Untersuchung des Gesamtüberlebens, der Resektionsrate und des Tumoransprechens Insgesamt sollen 330 Patienten (165 mit und 165 ohne Chemotherapie) randomisiert werden. Eine Steigerung des progressionsfreien Intervalls um 40%, von 16 auf 22,4 Monate wird erwartet.

Projektleiter: Herr OA Dr. med. Ralf Konopke
Laufzeit: 01/2000 - 06/2006

11 Erfassung der Langzeitergebnisse und Lebensqualität nach dem WHOQOL-BREF-Test nach elektiver konventioneller Aortenaneurysmatherapie und nach Aortenperforation

Erfassung der Langzeitergebnisse und Lebensqualität nach dem WHOQOL-BREF-Test nach elektiver konventioneller Aortenaneurysmatherapie und nach Aortenperforation.

12 SH-NEG-003/ LOTUS

Offene randomisierte Phase III B Studie über 5 Jahre zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Esomeprazol bei Langzeitbehandlung erwachsener Patienten mit chronischer gastroösophagealer Refluxkrankheit im Vergleich zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer laparoskopischen Antirefluxoperation

Projektleiter: Frau OÄ Dr. med. Ursula Wehrmann
weitere Mitarbeiter (außerhalb des Lehrstuhls): PD Dr.med. St. Miehlke (Medizinische Klinik I, UKD)
Laufzeit: 01/2002 - 01/2007

13 Multizentrische, randomisierte, Doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studie in Parallel-gruppen zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alvimopan in einer Dosierung von 6,0mg und 12,0mg 2 x tgl. bei einer Behandlung des postoperativen Ileus bei chirurgischen Patienten

Der postoperative Ileus (POI) ist eine häufige Folge großer chirurgischer gastrointestinaler Interventionen. Alvimopan, ein peripher wirkender µ-Opioid-Rezeptorantagonist hat in klinischen Phase II-Studien zu einer Verkürzung der Zeit bis zur Wiederherstellung der physiologischen gastrointestinalen Motilität geführt. Die zentral-analgetische Funktion der Opioide, welche zur Schmerztherapie verabreicht wurden, wurde dabei nicht beeinflusst. In einer Phase III-Studie wird nun die Wirksamkeit von Alvimopan in einer Dosierung von 6,0mg und 12,0mg im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung des postoperativen Ileus untersucht. Außerdem sollen pharmakokinetische Daten, gesundheitsökonomische Informationen sowie kardiovaskuläre Sicherheitsdaten von Alvimopan und seiner Hauptmetabolite gewonnen werden.

Projektleiter: Herr OA Dr. med. Ralf Konopke
Laufzeit: 05/2003 - 12/2004

Kolorektales Karzinom

14 Selektive Lymphknotenentnahme beim Colonkarzinom: Prospektive Studie zur Evaluierung des Lymphatic mapping und der Sentinel-Lymphodenektomie beim Colonkarzinom

Die Bedeutung der regionalen Lymphknotenmetastasierung bei der Diagnostik und Therapie von bösartigen Erkrankungen ist unbestritten. Neben der lokoregionären Tumorkontrolle steht die Bedeutung als Prognosefaktor und als Indikator für mutimodale Therapiekonzepte im Vordergrund. Während die Indikation zur adjuvanten Therapie bei vielen Tumorentitäten vom Lymphknotenstatus abhängt, kann in modernen Therapiekonzepten der präoperative Nachweis von befallenen Lymphknoten (LK) den Einsatz einer neoadjuvanten Therapie bedingen. Beim malignen Melanom wie auch in immer stärkerem Maße beim Mammakarzinom werden Lymphatic Mapping (d.h. die Darstellung der regionalen Lymphknotenstationen) und Sentinel-Node-Biopsie (SLNB) bereits erfolgreich als Entscheidungsgrundlage für diagnostische und therapeutische Optionen eingesetzt. Die Methode beruht auf der Darstellung des primären Lymphabflußweges sowie der Markierung und selektiven Entnahme des(r)"Sentinel Lymphknotens (SLN), der die höchste Wahrscheinlichkeit für eine lymphatische Metastasierung besitzt, so daß bereits durch die Untersuchung dieser 1-2 SLN der Nodalstatus des Patienten exakt bestimmt werden kann. Bei der Behandlung des Kolonkarzinomes sind die Ausdehnung der luminalen Resektion wie auch das Ausmaß der LK-Dissektion in Abhängigkeit von der Primärtumorlage weitgehend standardisiert. Auch bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen ist der Lymphknotenstatus neben der hämatogenen Metastasierung ein wichtiger prognostischer Parameter. Lokalisation, Invasionstiefe, Größe, makroskopisches Wachstum und der histologische Typ beeinflussen die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen. Bis heute gibt es aber keine verlässliche prä- oder intraoperative Methode für die Vorhersage eines metastatischen Befalls der Lymphknoten. Deshalb ist die Lymphknotendissektion mit nachfolgender histopathologischer Aufarbeitung mittels HE-Färbung von mehr als 12 Lymphknoten Standard für alle Patienten. Daraus folgt, dass Patienten mit einem frühen Tumorstadium häufig eine Lymphknotendissektion erhalten, ohne dass Metastasen nachgewiesen werden können, aber dennoch die durch die Lymphknotendissektion entstehende postoperative Morbidität erleiden. Andererseits kommt es in bis zu 40% der initial nodal negativen Patienten zu einem Rezidiv aufgrund von: 1. Understaging - übersehene (Mikro-)metastasen im Resektionspräparat und daraus resultierende inadäquate adjuvante Therapie. 2. Lokoregionales Rezidiv und systemische Streuung durch in-situ verbliebene Lymphknotenmetastasen Aus den o.g. Gründen soll überprüft werden, ob mit dem SN-Konzept bei Patienten mit Kolonkarzinom die bestehenden Standards durch ein individualisiertes chirurgisches und adjuvantes Konzept verbessert werden können. Im Unterschied zum malignen Melanom und Brustkrebs, welche vom Ektoderm abstammen, entstammen die gastrointestinalen Organe dem Entoderm. Dies begründet eine komplexere und diversifizierte funktionelle Anatomie der Lymphabflusswege im Gastrointestinaltrakt, welche normalerweise entlang der Arterien verlaufen. Erste Studien konnten zeigen, dass ein Lymphatic Mapping und eine SN-Biopsie beim Kolonkarzinom möglich ist. Für eine endgültige Wertung sind Studien anhand großer Patientenkollektive notwendig

Projektleiter: Herr Prof Dr. med. Robert Grützmann
Projektmitarbeiter: Frau Dr. med. Sandra Leike
Laufzeit: 06/2002 - 05/2004

15 Verbundprojekt Familiärer Darmkrebs

Etwa 5 bis 10 Prozent aller kolorektalen Karzinome beruhen auf einer autosomal-dominant erblichen Krebsdisposition. Hierfür sind im wesentlichen zwei Krankheiten verantwortlich: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC, Lynch-Syndrom) und Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP). Wenn bei einem Patienten die Diagnose HNPCC oder FAP gestellt worden ist, bedeutet dies für seine Kinder und eventuell auch Geschwister, dass sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent gleichfalls Träger der krankheitsverursachenden Mutation sind und damit ein hohes Risiko für ein Karzinom des Kolons oder anderer Organe haben (sogenannte Risikopersonen). Der humangenetischen Beratung und der prädiktiven Diagnostik von Anlageträgern kommt hier eine besondere Bedeutung zu. Die umfassende Betreuung der Patienten und der gesunden Risikopersonen erfordert eine enge Zusammenarbeit der beteiligten Fachgebiete Innere Medizin, Humangenetik, Chirurgie und Pathologie. Während die Diagnose einer FAP bei einem Patienten in der Regel schon aufgrund der klinischen Befunde gestellt werden kann, ist die Diagnose HNPCC schwieriger. Daher soll gerade dieses Krankheitsbild in einem Verbundprojekt näher untersucht werden. Die Deutsche Krebshilfe hat deshalb in Zusammenarbeit mit sechs Universitätskliniken das Verbundprojekt „Familiärer Darmkrebs“ initiiert. An den Zentren in Bochum, Bonn, Dresden, Düsseldorf, Heidelberg und München/Regensburg ist eine kompetente interdisziplinäre Betreuung der Patienten und ihrer Familien gewährleistet, welche die humangenetische Beratung, die molekulargenetische und klinische Diagnostik sowie die Behandlung umfasst. Die ärztlichen Leistungen (klinische und humangenetische Beratung) und die sich daraus ergebenden Vor- und Nachsorgemaßnahmen sind etablierte ärztliche Leistungen, die den Krankenkassen in Rechnung gestellt werden. Die Kosten für die Mutationssuche bei HNPCC werden in den Zentren des Verbundprojektes von der Deutschen Krebshilfe übernommen. Die Laboruntersuchungen bei anderen Formen des erblichen Darmkrebses, insbesondere bei FAP, gehören zur Regelversorgung. Die Deutsche Krebshilfe will mit diesem Projekt den Patienten und ihren Familien effizient helfen, zugleich fachliche Standards setzen, die wissenschaftliche Forschung bei erblichen Krebskrankheiten fördern und nicht zuletzt auch die behandelnden Ärzte umfassend informieren. Die erarbeiteten Standards sollen später in die allgemeine Patientenversorgung übernommen werden können. Bösartige Tumoren des Kolorektums machen in Deutschland mit circa 57.000 Neuerkrankungen pro Jahr etwa ein Drittel aller Krebserkrankungen aus, wobei Männer ungefähr 1,4 mal häufiger betroffen sind als Frauen. Das kolorektale Karzinom steht bei Männern an dritter und bei Frauen an zweiter Stelle der Tumorerkrankungen. Der Häufigkeitsgipfel dieser Tumorerkrankung liegt im siebten Lebensjahrzehnt; die Inzidenz nimmt nach dem 50. Lebensjahr exponentiell zu. Obwohl den Ernährungs- und Lebensgewohnheiten bei der Entstehung gastrointestinaler Tumoren eine große Bedeutung zugeschrieben wird, ist heute davon auszugehen, dass etwa 5 bis 10 Prozent der Erkrankungen aufgrund einer genetischen Prädisposition familiär gehäuft auftreten. Diese genetisch determinierten Tumorerkrankungen umfassen mehrere klinisch und molekulargenetisch differenzierbare Krankheitsbilder. Dazu gehören das am häufigsten beobachtete Lynch-Syndrom (HNPCC), die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) sowie eine Reihe weiterer Erkrankungen, unter anderem das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) und die Familiäre Juvenile Polyposis (FJP). Bei einem großen Teil der Erkrankungen kann die in der Familie krankheitsverursachende Genveränderung (Mutation) nachgewiesen werden. Die notwendigen molekulargenetischen Analysen sollten jedoch nur im Rahmen eines interdisziplinären Beratungs- und Betreuungskonzeptes durchgeführt werden. Dies möchte die Deutsche Krebshilfe allen betroffenen Patienten bzw. Familien im Rahmen des Verbundprojektes anbieten

weitere Leiter (außerhalb des Lehrstuhls): Prof. Dr. H.K. Schackert (Koordinator des Zentrums Dresden)
Projektmitarbeiter: Herr PD Dr. med. Steffen Pistorius
Laufzeit: 09/1999 - 08/2005

Pankreasforschungslabor

17 Die molekulargenetische Charakterisierung und Validierung von Kandidatengenen beim duktalen Pankreaskarzinom

Die Prognose für Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom (PaCa) ist trotz Verbesserungen in Diagnostik und Therapie mit einer 5-Jahresüberlebensrate von unter 5 Prozent sehr schlecht geblieben. Ziel dieses Projektes ist es, auf molekularer Basis Angriffspunkte für neue therapeutische Optionen und diagnostische Marker zu finden. Es besteht ein dringender Bedarf für sensitive und spezifische Marker für das PaCa, möglicherweise basierend auf molekularen Veränderungen, da die derzeitig verfügbaren Marker, wie das CA19-9, weder eine Früherkennung, noch eine sichere Differentialdiagnose zur chronischen Pankreatitis ermöglichen. Eine frühzeitige Diagnose sollte die Prognose des PaCa verbessern, da Patienten mit kleinen, auf das Pankreas beschränkten Tumoren eine relativ hohe 5-Jahresüberlebensrate von 40% nach der Resektion haben. Bis heute gibt es neben der Operation kein Therapieverfahren, welches die Überlebenszeit von Patienten mit PaCa in entsprechender Weise verlängert. Neue adjuvante Therapien (möglicherweise eine Kombination von Chemo-, Strahlen- und Immuntherapie), die auf einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen basieren, die zur Bildung des duktalen Pankreaskarzinoms führen, könnten zu Verbesserungen der Überlebenszeit und Prognose führen. Die Entwicklung der Expressionsanalyse macht es möglich differentiell exprimierte Gene in einem Tumor zu finden. Die Identifizierung dieser Gene ist eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung neuer diagnostischer oder therapeutischer Möglichkeiten. Dafür werden wir mikrodisseziertes Normal-, Tumorgewebe und Gewebe von chronischer Pankreatitis verwenden. Die Expressionanalyse wird mittels DNA-Microarray-Analysen mit dem U133 Chip der Firma Affymetrix durchgeführt. Für die Analyse von RNA und DNA ist aufgrund der heterogenen und stromareichen Zusammensetzung des PaCa eine Mikrodissektion notwendig. Diese ist im Institut für Pathologie der Universitätsklinik Kiel etabliert.

Projektmitarbeiter: Herr Prof Dr. med. Robert Grützmann, Herr Prof. Dr. Christian Pilarsky
Laufzeit: 06/2002 - 05/2005

19 Definition von Signaltransduktionskaskaden mittels RNAi und Expressionsprofil-untersuchungen

Veränderungen in der Genexpression einzelner Gene führen zu einer Veränderung der Signaltransduktion innerhalb einer Zelle. Mit der Kombination von RNAi und Expressionsprofiluntersuchungen ist es möglich dieses Phänomen auf Einzelgenbasis zu untersuchen und Gene zu finden, die an der Signaltransduktion beteiligt sind. Dazu werden Zellinien mit einer RNAi gegen p53 und HMDM2 behandelt. Dieses führt zu einer verminderten Genexpression dieser Gene in diesen Zellen. Die damit verbundenen Änderungen in der Expression anderer Gene wird dann mittels DNA-Mikroarray untersucht.

Projektleiter: Herr Prof. Dr. Christian Pilarsky
Laufzeit: 12/2002 - 12/2005

Ultraschalldiagnostik

21 Forschungsvorhaben zur Verbesserung der präoperativen Diagnostik von Raumforderungen der Leber im Rahmen onkologischer Erkrankungenunter Einsatz von SonoVue®

Vergleich des „Nativultraschallbefundes“ mit der Aussage nach Kontrastmittelgabe, dem präoperativen CT sowie dem intraoperativer Befund bei 120 Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Pankreastumoren

Projektleiter: Herr Prof Dr. med. Alfred Bunk
Projektmitarbeiter: Herr PD Dr. med. Ralf Konopke, Herr PD Dr. med. Stephan Kersting
Laufzeit: 01/2003 - 08/2004

22 Präoperative Differenzierung entzündlicher und tumoröser Raumforderungen am Pankreas unter Einsatz von SonoVue ® (Kontrastmittel der 2. Generation ) und Axius®

1. Erfassung des Perfusionsverhaltens beim normalen Pankreas nach Gaben von SonoVue. 2. Erfassung des Perfusionsverhaltens bei akuter und chronischer Pankreatitis nach Gaben von SonoVue. 3. Erfassung des Perfusionsverhaltens bei Raumforderungen am Pankreas nach Gaben von SonoVue. 4. Vergleich mit dem Spiral-CT oder MRT 5.Computergestützte Bild- und Befunddokumentation Patienten: 50 Patienten mit normalem Pankreas 50 Patienten mit akuter Pankreatitis; 50 Patienten mit chronischer Pankreatitis Ergebnisse: Vergleich der Perfusion des normalen Pankreas mit dem Ziel vom Nachweis pathologischer Perfusionsmustern bei akuter und chronischer Pankreatitis. Erfassung von Perfusionsdaten zur Abgrenzung tumoröser Prozesse. Referenzverfahren: Präoperatives CT oder MR

Projektleiter: Herr Prof Dr. med. Alfred Bunk
Projektmitarbeiter: Herr PD. Dr. med. Ralf Konopke, Herr PD Dr. med. Stephan Kersting
Laufzeit: 01/2004 - 12/2005

23 Forschungsvorhaben zur klinischen Erprobung von neuen US-Systemen und Applikatoren

Klinische Erprobung der neuen Kontrastmittel -Software für das Sonoline Antares

Projektleiter: Herr Prof Dr. med. Alfred Bunk
Laufzeit: 01/2003 - 12/2005