Molekulare Mechanismen der Nukleinsäure-Erkennung

Forschungsschwerpunkte

Wir untersuchen die grundlegenden Mechanismen, mit denen das Immunsystem körpereigene von fremden Nukleinsäuren unterscheidet. Dabei analysieren wir, wie die verantwortlichen molekularen Signalwege reguliert werden und welche Auswirkungen eine Fehlsteuerung dieser Signalwege auf das Gleichgewicht zwischen Immunhomöostase und unerwünschter Immunaktivierung hat.

Ein Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf den Exonukleasen TREX1 und TREX2, die durch den Abbau endogener DNA-Metabolite wesentlich zur Erhaltung der Immunhomöostase beitragen. Wir konnten zeigen, dass TREX1 als Tail-anchored Protein der äußeren Kernmembran einzelsträngige DNA-Metabolite abbaut, die aus dem Zellkern ins Zytosol gelangen, und so eine fehlgeleitete Aktivierung des cGAS/STING-Signalwegs verhindert. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen erforschen wir derzeit die bislang wenig charakterisierten Funktionen von TREX2 im Nukleinsäurestoffwechsel.

Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der immunologischen Erkennung von RNA durch den RNA-Sensor TLR7, dessen Funktion durch das Chaperon-Protein UNC93B1 reguliert wird. Wir konnten nachweisen, dass UNC93B1-Mutationen eine pathologische Hyperaktivierung von TLR7 verursachen. Dies führt zur fehlerhaften Erkennung endogener RNA und zur Auslösung von Autoimmunität. Derzeit gehen wir der Frage nach, auf welche Weise das Zusammenspiel von TLR7 und seinen Liganden die Aktivität der TLR7-Achse reguliert und wie diese durch TLR7-Mutationen beeinflusst wird.

Unsere Forschung trägt dazu bei, die molekularen Mechanismen von Fehlern in der Nukleinsäure-Erkennung zu verstehen und so neue Einblicke in die Pathophysiologie seltener Autoimmunerkrankungen im Kindesalter zu gewinnen.

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Ausgewählte Publikationen

Mishra, H., Schlack-Leigers, C., Lim, E.L., Thieck, O., Magg, T., Raedler, J., Wolf, C., Klein, C., Ewers, H., Lee-Kirsch, M.A., Meierhofer, D., Hauck, F., Majer, O., 2024. Disrupted degradative sorting of TLR7 is associated with human lupus. Sci Immunol. 9, eadi9575. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adi9575

Wolf, C., Lim, E.L., Mokhtari, M., Kind, B., Odainic, A., Lara-Villacanas, E., Koss, S., Mages, S., Menzel, K., Engel, K., Dückers, G., Bernbeck, B., Schneider, D.T., Siepermann, K., Niehues, T., Goetzke, C.C., Durek, P., Minden, K., Dörner, T., Stittrich, A., Szelinski, F., Guerra, G.M., Massoud, M., Bieringer, M., De Oliveira Mann, C.C., Beltrán, E., Kallinich, T., Mashreghi, M.-F., Schmidt, S.V., Latz, E., Klughammer, J., Majer, O., Lee-Kirsch, M.A., 2024. UNC93B1 variants underlie TLR7-dependent autoimmunity. Sci Immunol. 9, eadi9769. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adi9769

Günther, C., Wolf, C., Fennen, L., Rösing, S., Beissert, S., Aringer, M., Lee-Kirsch, M.A., 2023. Case Report: Response of cutaneous lupus lesions in SLE to interferon receptor blockade parallels reduction of interferon score in blood. Front Immunol. 14, 1253279. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1253279, open access

Wolf, C., Fischer, H., Kühl, J.-S., Koss, S., Jamra, R.A., Starke, S., Schultz, J., Ehl, S., Neumann, K., Schuetz, C., Huber, R., Hornung, V., Lee-Kirsch, M.A., 2023. Hemophagocytic lymphohistiocytosis–like hyperinflammation due to a de novo mutation in DPP9. J Allergy Clin Immunol. 152, 1336-1344.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.07.013, open access

Berndt, N., Wolf, C., Fischer, K., Cura Costa, E., Knuschke, P., Zimmermann, N., Schmidt, F., Merkel, M., Chara, O., Lee-Kirsch, M.A., Günther, C., 2022. Photosensitivity and cGAS-dependent IFN-1 activation in patients with lupus and TREX1 deficiency. J Invest Dermatol. 142, 633-640.e6. https://doi.org/10.1016/ j.jid.2021.04.037, open access

Wolf, C., Brück, N., Koss, S., Griep, C., Kirschfink, M., Palm-Beden, K., Fang, M., Röber, N., Winkler, S., Berner, R., Latz, E., Günther, C., Lee-Kirsch, M.A., 2020. Janus kinase inhibition in complement component 1 deficiency. J Allergy Clin Immunol. 146, 1439-1442.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.002, open access

Zimmermann, N., Wolf, C., Schwenke, R., Lüth, A., Schmidt, F., Engel, K., Lee-Kirsch, M.A., Günther, C., 2019. Assessment of clinical response to Janus kinase inhibition in patients with familial chilblain lupus and TREX1 mutation. JAMA Dermatol. 155, 342. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2018.5077, open access

König, N., Fiehn, C., Wolf, C., Schuster, M., Cura Costa, E., Tüngler, V., Alvarez, H.A., Chara, O., Engel, K., Goldbach-Mansky, R., Günther, C., Lee-Kirsch, M.A., 2017. Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING. Ann Rheum Dis. 76, 468–472. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209841

Wolf, C., Rapp, A., Berndt, N., Staroske, W., Schuster, M., Dobrick-Mattheuer, M., Kretschmer, S., König, N., Kurth, T., Wieczorek, D., Kast, K., Cardoso, M.C., Günther, C., Lee-Kirsch, M.A., 2016. RPA and Rad51 constitute a cell intrinsic mechanism to protect the cytosol from self DNA. Nat Commun. 7, 11752. https://doi.org/10.1038/ncomms11752, open access

Kretschmer, S., Wolf, C., König, N., Staroske, W., Guck, J., Häusler, M., Luksch, H., Nguyen, L.A., Kim, B., Alexopoulou, D., Dahl, A., Rapp, A., Cardoso, M.C., Shevchenko, A., Lee-Kirsch, M.A., 2015. SAMHD1 prevents autoimmunity by maintaining genome stability. Ann Rheum Dis. 74, e17. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204845, open access