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Neurofibromatose Typ 1

Die Neurofibromatose Typ I (NF1, Von-Recklinghausen-Krankheit) ist eine seltene genetisch bedingte Multiorganerkrankung, die autosomal-dominant und monogen vererbt wird. Sie tritt mit einer Erkrankungshäufigkeit von 1:3000 zu je etwa 50% familiär bzw. sporadisch auf.  Besondere klinische Kennzeichen sind das Auftreten von gutartigen und bösartigen Tumoren, v.a. der Haut und des Nervensystems aber auch der Brust. Namensgebend sind gutartige, oft als Hautknoten sichtbare Tumoren, die sogenannten Neurofibrome, die von den Umhüllungen peripherer Nerven ausgehen und für diese Krankheitsgruppe besonders charakteristisch sind. 

Neben dem Auftreten von Tumoren sind auch andere Veränderungen an der Haut sowie an Knochen, Blutgefäßen und Augen typisch. Zusätzlich können neuro-psychologische Defizite wie eine Aufmerksamkeitsstörung, Lernschwierigkeiten und Teilleistungsstörungen entstehen.

Erkrankung

OMIM-PORPHAGenOMIM-GVererbungPrävalenzManifestation

Neurofibroma- tose Typ 1 

162200, 162210, 613675

363700 636

NF1613113autosomal dominant 1-3.000Säuglingsalter, Neugeborene

KLINISCHE MERKMALE

Die Ausprägung der Symptome und der Schweregrad des Verlaufs sind individuell sehr unterschiedlich und können nicht vorhergesagt werden. Typische Kennzeichen der NF1 sind multiple Café-au-lait-Flecken, axilläre und inguinale Sommersprossen, multiple kutane Neurofibrome, Iris-Lisch-Knötchen und Aderhaut-Sommersprossen. Ungefähr die Hälfte der Menschen mit NF1 haben plexiforme Neurofibrome, aber die meisten sind intern und werden klinisch nicht vermutet. Lernbehinderungen sind bei mindestens 50 % der Personen mit NF1 vorhanden. 

In der Mehrzahl der Fälle ist die Prognose gut und die Lebenserwartung nicht wesentlich eingeschränkt. Dennoch kommen auch mehr oder weniger schwere Komplikationen regelmäßig vor. Dazu zählen Knochenfehlbildungen, Minderwuchs, Entwicklungsverzögerung bei Kindern, Komplikationen durch verschiedene Tumoren, Gefäßerkrankungen und Bluthochdruck.

Bösartige Tumoren und Veränderungen der Blutgefäße stellen die am häufigsten lebensbedrohlichen Krankheitserscheinungen dar. Schnell wachsende oder schmerzende Knoten oder neu auftretende neurologische Beschwerden können auf einen bösartigen Tumor hinweisen und müssen rasch abgeklärt werden. Das Risiko für Brustkrebs ist bei Frauen mit NF1 ab einem Alter von ca. 35 Jahren erhöht. Deshalb werden frühzeitig Untersuchungen zur Früherkennung von Brustkrebs empfohlen.

Mindestens 2 der gelisteten Merkmale müssen bei einem Patienten vorhanden sein, damit die diagnostischen Kriterien für NF1 erfüllt sind:

  • ≥ 6 Café-au-Lait Flecken (1,5 cm Durchmesser bei Erwachsenen, 0,5 cm bei Kindern)
  • ≥ 2 Neurofibrome jeden Typs oder ein plexiformes Neurofibrom
  • Freckling im axillären und inguinalen Bereich 
  • Optikusgliom
  • ≥ 2 Lisch-Knötchen
  • Knochendysplasien wie Skoliose, kongenitale anterolaterale Verbiegung der Tibia, Pseudoarthrosen, Keilbeinflügeldysplasie
  • Betroffener Verwandter 1. Grades

BEHANDLUNG VON MANIFESTATIONEN

Eine Heilung der Erkrankung ist derzeit nicht möglich - eine frühzeitige Diagnose und symptomorientierte Behandlung sind jedoch entscheidend. Einen besonderen Stellenwert hat hierbei auch die genetische Beratung. Kognitive Defizite und Entwicklungsverzögerungen gilt es rechtzeitig mit geeigneten Fördermaßnahmen zu kompensieren. AD(H)S kann im Kindes- und Erwachsenenalter gezielt mit Stimulanzien (Methylphenidat) behandelt werden; so konnte in randomisierten placebokontrollierten Studien die Aufmerksamkeit verbessert werden. Bei Komplikationen, die das Auge, das zentrale oder periphere Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System, das endokrine System, die Wirbelsäule oder die Röhrenknochen betreffen, erfolgt eine Überweisung an Spezialist*innen zur Behandlung. Eine Entfernung von entstellenden oder unangenehmen diskreten kutanen oder subkutanen Neurofibromen kann chirurgisch erfolgen. Die operative Behandlung von plexiformen Neurofibromen (PNF) ist jedoch oft unbefriedigend und stellt eine interdisziplinäre Herausforderung dar. PNF sind originär gutartige, jedoch netzartig und verdrängend wachsende Tumoren, die bereits embryonal angelegt sind. Bei circa 8–13 % der Patienten mit NF1 entarten PNF zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST), die früh metastasieren und den Hauptgrund für die reduzierte Lebenserwartung bei NF1 darstellen Untersuchungen mittels MRT und PET sind zur Risikostratifizierung unerlässlich. So können regressive Veränderungen im Tumor, eine Wachstumsbeschleunigung sowie Veränderungen der Glukose-Utilisation Hinweise auf eine Malignisierung sein. Für maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNST) ist die vollständige chirurgische Resektion der einzig kurative Therapieansatz, die Fünf-Jahres-Überlebensrate unter Chemotherapie liegt unter 20 %. Jährliche ophthalmologische Untersuchungen sind sensitiver für das Auftreten symptomatischer Optikusgliome als bildgebende Verfahren. Bei Visusreduktion ist eine Chemotherapie (Carboplatin und Vincristin; SIOP-LGG) indiziert. Strahlentherapie ist aufgrund des erhöhten Risikos für Zweitmalignome beziehungsweise höhergradige Gliome umstritten. Ein Vitamin-D3-Mangel sollte substituiert werden. Für inoperable PNF ergibt sich heute die Option der Off-label-Medikation mit MEK-Inhibitoren. Die Wirksamkeit dieser Stoffgruppe beruht auf der Inhibition des Moleküls MEK, das im Signalweg von Ras („downstream“) an der Zellproliferation von NF1-assoziierten Tumoren beteiligt ist (s. Abb. 1 in der Rubrik "Genetik"). 

Überwachung:

  • Jährliche körperliche Untersuchung durch einen mit der Erkrankung vertrauten Arzt;
  • jährliche augenärztliche Untersuchung bei Kindern, seltener bei Erwachsenen;
  • regelmäßige Entwicklungsbeurteilung von Kindern;
  • regelmäßige Blutdrucküberwachung;
  • MRT zur Nachverfolgung von klinisch vermuteten intrakraniellen Tumoren und anderen inneren Tumoren. Beginnen Sie mit der jährlichen Mammographie bei Frauen im Alter von 30 Jahren unter Berücksichtigung einer jährlichen Brust-MRT bei Frauen zwischen 30 und 50 Jahren.

GENETIK

Das Gen NF1 (17q11.2) besteht aus 60 Exons und bildet verschiedene alternativ gespleißte Isoformen. Ursächlich für die Neurofibromatose Typ 1 Erkrankung sind Mutationen im NF1-Gen in der Keimbahn. Bisher wurden über 3000 verschiedene Mutationen in diesem Gen gefunden, jedoch gibt es keinen generellen Zusammenhang zwischen dem Mutations-Typ/ -Lokalisation und dem klinischen Verlauf. Die meisten Mutationen sind Funktionsverlustmutationen, einschließlich Missense-, Nonsense-, Rasterverschiebungs- und Spleißstellenmutationen, Insertionen oder Deletionen. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit vollständiger Penetranz und variabler Expressivität. Für einige Mutationen wurden Genotyp-Phänotyp-Korrelationen nachgewiesen: So ist eine Deletion des gesamten Gens (17q11.2-Mikrodeletion) mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert; daneben gibt es Verläufe mit betont spinalen Tumorformationen bei „splice site“-Mutationen. Genetische Mosaike führen meist zu einer milden Ausprägung.

Das NF1-Genprodukt - Neurofibromin - ist ein großes multifunktionales Protein, das ubiquitär in den meisten Gewebetypen schwach exprimiert wird. Die höchsten Konzentrationen des Proteins findet man in Neuronen sowie in den Oligodendrozyten und nicht-myelinisierenden Schwannzellen, die die Nervenzellen ummanteln. Es setzt sich aus mehreren funktionellen Untereinheiten zusammen: einer N-terminalen Cystein-Serin-reichen Domäne (CSRD), einer zentralen GAP-bezogenen Domäne (GRD), einschließlich einer Tubulin-Bindungsdomäne (TBD) bei seinem N-Terminus, gefolgt von einer Phospholipid- und Protein-Interaktionsdomäne, Sec bzw. PH, und einer C- terminalen Domäne (CTD) mit einer Kernlokalisierungsdomäne (NLS).

Abbildung 1: Schematische Darstellung der Neurofibromindomänen. CSRD (cystein- und serinreiche Domäne) in rot, TBD (Tubulin-bindende Domäne) in hellblau, GRD (GAP-related domain) in blau, Sec (Sec14-homologe Domäne) in lila, PH (Pleckstrin-homologe Domäne) in gelb, CTD (C-terminale Domäne) in Grün, NLS (Kernlokalisationssignal) in blau. Die entsprechende Aminosäurezahl ist unten angegeben. (modifiziert nach Bergoug et al., Cells 2020, 9, 2365)

 

Die am besten untersuchte Funktion von Neurofibromin ist die negative Regulierung der Ras Signaltransduktion und damit verbunden seine Funktion als Tumorsuppressorgen. Die GRD Untereinheit Neurofibromins fungiert als GTPase aktivierendes Protein (GAP) und erleichtert die Umwandlung des aktiv GTP-gebundenen RAS zu seiner inaktiven GDP-gebundenen Form. Durch die resultierende Inaktivierung von Ras wird die Ras-vermittelte Signalkaskade reduziert und das Zellwachstum kontrolliert. Kommt es zu einem Verlust von Neurofibromin, resultiert dies in einer unkontrollierten Hyperaktivierung von Ras und führt zu einer verstärkten Aktivierung der Ras Effektoren wie Raf, ERK1/2, Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und p21-aktivierten Kinasen (PAK). Die Aktivität der Signalwege resultiert in einer verstärkten Proliferation von Schwann-Zellen und Astrozyten sowie einer erhöhten Proliferation und Motilität von Mastzellen, Schwann-Zellen und Astrozyten. Eine erhöhte Aktivierung von PI3K kann zusätzlich in einer verstärkten Aktivität von AKT resultieren. Zudem besteht eine Hyperaktivierung der Mitogen aktivierten Proteinkinase (MAPK) durch eine Erhöhung von PAK. Der Verlust des NF1-Gens in Astrozyten führt weiter zu einer Hyperaktivierung des „mammalian Target of Rapamycin“ (mTOR)-S6-Kinase-Signalweges. Ein Teil der Signaltransmission reguliert die Expression von Genen, die an der Zellproliferation, am Zelltod sowie an der Zelldifferenzierung und der Migration beteiligt sind (Abb. 2).

Abbildung 2: Neurofibromin ist ein wichtiger Regulator der RAS- und Adenylylcyclase-Signaltransduktion von der Zellmembran zum Zellkern. Neurofibromin, ein zytoplasmatisches GAP-ähnliches Protein, reguliert die RAS-Aktivierung negativ, indem es die Umwandlung von RAS-GTP in RAS-GDP beschleunigt und die RAS-Signaltransduktion erhöht. Das RAS-GTP aktiviert sowohl den PI3K- als auch den klassischen MAPK-Signalweg und propagiert komplexe Interaktionen zellulärer Signalwege, die zelluläre Funktionen regulieren. Neurofibromin bindet auch an Mikrotubuli und interagiert mit Adenylylcyclase, um den cAMP-Spiegel im Zentralnervensystem zu senken. Dabei stellt Neurofibromin einen Schlüsselknoten bei der Regulation multipler zellulärer Funktionen dar.

 

Neurofibromin ist weiterhin an der Regulierung des intrazellulären zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP)- Spiegels beteiligt, das als Stoffwechselprodukt viele Proteinkinasen aktiviert. Die Regulierung erfolgt sowohl auf Ras-abhängige als auch auf Ras-unabhängige Weise. Der Ras-abhängige Signalweg wird durch die Bindung von Wachstumsfaktoren (EGF, TGFb, etc.) an den Tyrosinkinase-Rezeptor (RTK) stimuliert und über eine Aktivierung der PCKz-Kinase wird das Signal des GPC-Rezeptors moduliert. Der zweite Weg ist ein Neurofibromin/Gas-abhängiger Signalweg, der durch Bindung von Neurotransmittern wie Serotonin und Histamin an 5HT6 stimuliert wird. 

Weiterhin bindet Neurofibromin an Mikrotubuli und interagiert mit dem Aktinzytoskelett nach Phosphorylierung durch die Proteinkinase C im Bereich der cystein-/serinreichen Domäne (CSRD). Diese enthält mehrere Bindungsstellen für die cAMP-abhängige Proteinkinase.

LITERATUR / LEITLINIE / SELBSTHILFEGRUPPE

LITERATUR

Neurofibromatosis 1 Gene Reviews, Friedman JM 

NeurofibromatosenFarschtschi SMautner V-FLawson McLean ACSchulz AFriedrich RERosahl SK. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 354-60; DOI: 10.3238/arztebl.2020.0354

Patientenorientierte Krankheitsbeschreibung aus dem ACHSE Netzwerk. Mautner VF. 2016

LEITLINIEN

Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y , Blakeley J, Babovic-Vuksanovic D, Soares Cunha K , Ferner R, Fisher MJ, Friedman  JM, Gutmann DH, Kehrer-Sawatzki H, Korf BR , Mautner VF,  Peltonen S, Rauen KA, Riccardi V, Schorry E, Stemmer-Rachamimov A, Stevenson DA, Tadini G, Ullrich NJ, Viskochil D, Wimmer K, Yohay K, International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NFDC), Huson SM, Evans DG, Plotkin SR.  Genet Med 23, 1506–1513 (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01170-5

SELBSTHILFEGRUPPE

Bundesverband Neurofibromatose (https://lfsa-deutschland.de/)