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Experimentelle Forschung

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Forschungsschwerpunkte:

1. Signaltransduktion nach genotoxischem Stress

Tumorerkrankungen stellen auch im Kindesalter lebensbedrohliche Erkrankungen dar. Die drei Behandlungssäulen stellen Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie dar. In den letzten Jahren sind bedeutende Fortschritte in der Behandlung kindlicher Tumoren erzielt worden, sodass eine Reihe kindlicher Tumoren hohe Heilungsraten aufweisen. Unter diesem Gesichtspunkt ist es sehr wichtig, dass insbesondere bei Kindern Behandlungsspätfolgen (z.B. Bestrahlungsspätfolgen) minimiert werden.
Das Labor beschäftigt sich mit der Erforschung von Signaltransduktionswegen die eine potentielle Bedeutung für die Entstehung und Behandlung von bösartigen Tumoren besitzen. Im Fokus liegen dabei Signalwege, die für das Überleben, die Vermehrung, Differenzierung und die Stressreaktion von Tumorzellen von Bedeutung sind. Speziell sind dies Wachstumsfaktorsignalwege sowie deren Endpunkte in Form von Transkriptionsfaktoren, insbesondere AP-1, NF-kappaB, Sp1 und c-Myc. Es wird untersucht, wie Normal- und Tumorzellen auf Zellstress wie Bestrahlung und medikamentöse Therapie reagieren und welche Signalwege für diese Reaktion verantwortlich sind. Diese Signalwege werden an Zelllinien, histologischen Tumorproben und genetischen Modellen untersucht.
Wir fanden in vorangegangenen Untersuchungen, dass beim chronischen Strahlenschaden verschiedene Transkriptionsfaktoren wie AP-1 (1) , Sp1 (2) und c-Myc inaktiviert werden während NF-kappaB aktiviert wird (3). Diese Veränderungen haben Konsequenzen für wichtige biologische Grundprozesse wie Wachstum (Proliferation), Regeneration, Differenzierung und die Regulation von Entzündungsprozessen (siehe Schema unten). In weiteren Arbeiten sollen die molekularen Mechanismen dieser Veränderungen untersucht werden.
Diese Untersuchungen sollen einem verbesserten Verständnis der Tumorbiologie dienen und letztendlich bei der Verbesserung der Behandlung von Tumorerkrankungen helfen.

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2. Mutationen im c-Ret Gen: Auswirkungen auf Signaltransduktion und Zellverhalten

C-Ret ist eine Transmembran-Tyrosinkinase die in Assoziation mit GDNF-family receptors (GFRs) den Rezeptor für GDNF (gilal cell line derived neurotrophic factor) und andere GDNF-family ligands (GFL) bildet. C-Ret spielt offenbar eine Rolle in der Migration, Differenzierung und Proliferation von Neuralleistenabkömmlingen. Eine verminderte Expression bzw. Funktion von c-Ret führt zur verminderten Migration enteraler Nervenzellen und führt zum M. Hirschsprung. Eine vermehrte Aktivität von c-Ret führt zu multiplen endokrinen Neoplasien vom Typ 2 (MEN2-Syndrom). In diesem Projekt soll die Rolle spezifischer Mutationen im c-Ret Protoonkogen für das Überleben, die Proliferation und die Migration verschiedener Zelltypen untersucht werden um ein besseres Verständnis der Funktion von c-Ret zu erlangen, insbesondere für die Pathogenese des Morbus Hirschsprung.

3. Rolle von IkappaBgamma in der Signaltransduktion von Mastzellen


Mastzellen stellen wichtige Zellen in der Immunantwort dar, insbesondere bei allergischen und autoimmunen Reaktionen wie Asthma und Rheumatoider Arthritis (RA), außerdem als Effektorzellen beim Strahlenschaden sowie als autonom wachsende Zellen in Mastozytomen. Der Transkriptionsfaktor NF-kappaB spielt allgemein eine wichtige Rolle bei der Induktion von Immunantworten und insbesondere bei der Aktivierung von Mastzellen. Eigene Vorarbeiten konnten zeigen, dass diese zu den wenigen Zellen im Körper gehören, die IkappaBgamma, einen Inhibitor des NF-kappaB-Signalweges, exprimieren, jedoch nicht p50, welches normalerweise aus dem gleichen Vorläuferprotein p105 gebildet wird. Dies legt nahe, daß in Mastzellen IkappaBgamma nicht über p105 gebildet wird, was durch eigene RT-PCR Daten gestützt wird. Auf Grund der genannten Besonderheiten des NF-kappaB-Signalweges und der zentralen Bedeutung dieses Signalweges in Mastzellen soll im vorliegenden Projekt die Bedeutung von IkappaBgamma für die Aktivierung des NFkappaB-Signalweges in Mastzellen untersucht werden. Insbesondere soll untersucht werden, auf welchem Wege IkappaBgamma in Mastzellen gebildet wird und ob der Grad der Expression von IkappaBgamma einen Einfluß auf die Aktivierung von Mastzellen, die Aktivität von NF-kappaB sowie auf das allgemeine cDNA Expressionsmuster besitzt. Die genannten Experimente sollen neue Erkenntnisse zur Biologie von Mastzellen liefern, als auch die Suche nach neuen mastzellspezifischen Therapiemöglichkeiten insbesondere in der Behandlung von allergischen Erkrankungen erleichtern.

Literatur:

1.    M. G. Haase, A. Klawitter, A. Bierhaus, K. K. Yokoyama, M. Kasper, P. Geyer, M. Baumann and G. B. Baretton, Inactivation of ap1 proteins by a nuclear serine protease precedes the onset of radiation-induced fibrosing alveolitis. Radiat Res 169,  531-542 (2008).
2.    M. Haase, P. Geyer, S. Appold, D. Schuh, M. Kasper and M. Muller, Down-regulation of sp1 DNA binding activity in the process of radiation-induced pulmonary fibrosis. Int J Radiat Biol 76,  487-492 (2000).
3.    M. G. Haase, A. Klawitter, P. Geyer, H. Alheit, M. Baumann, T. M. Kriegel, M. Kasper and G. B. Baretton, Sustained elevation of nf-kappab DNA binding activity in radiation-induced lung damage in rats. Int J Radiat Biol 79,  863-877. (2003).