Selektive Nukleinsäure-Carrier zur Immuntherapie maligner Erkrankungen
M. Sc. A. Hagstotz
Doktorand
Das Glioblastoma multiforme (GBM), der häufigste hirneigene Tumor des zentralen Nervensystems und einer der aggressivsten malignen Tumore bei Erwachsenen, umfasst GBM-Zellen und Tumorstroma. Das Tumorstroma kann bis zu 30% der Tumormasse ausmachen und enthält meist sogenannte Gliom-assoziierte Mikroglia/Makrophagen (GAMs) und myeloidale Suppressorzellen (MDSCs). Das Zusammenspiel zwischen GBM-Zellen, GAMs und MDSCs führt schließlich zu einer immunsuppressiven Umgebung, die durch erhöhte Spiegel von TGF-β, IL-10 und anderen immunsuppressiven Faktoren gekennzeichnet ist. Heutzutage wird die Immunsuppression im GBM als das Haupthindernis für verschiedene immuntherapeutische Behandlungen, wie Impfstoffe, Antikörper und tumorreaktive T-Lymphozyten, angesehen.
Ein vielversprechender Weg zur Steigerung der klinischen Effizienz solcher tumorselektiven Behandlungen, aber auch zur Erzielung einer anti-tumoralen Immunantwort ist die Umprogrammierung der Tumorumgebung durch die Anlieferung eines synthetischen 50 bp dsRNA-Moleküls, das einen "Toll-like-Rezeptor 3" (TLR3)-Agonisten darstellt, ausschließlich an GBM-Zellen.
In dieser Proof-of-Concept-Studie wollen wir unsere neu entwickelte, selektive TLR3-Agonisten-Plattform mit der Bezeichnung "Rapid Inducer of Cellular Inflammation and Apoptosis" (RICIA) für die Behandlung von EGFRvIII-positiven GBM-Zellen sowie von orthotopen, syngenen Tumoren einsetzen. Diese selektive Verabreichung von TLR3-Agonisten, die durch die rezeptorvermittelte Internalisierung der RICIA-Nanopartikel gesteuert wird, ist unter dem Gesichtspunkt einer niedrigeren Dosierungsanforderung und der Reduzierung möglicher "Off-Target-Effekte" in normalen Hirnarealen. Bemerkenswert ist, dass dieses modulare System den einfachen Austausch oder die Kombination von Zielmolekülen (scFvs, Liganden) zur Umlenkung von Immunkonjugat-Nanopartikeln auf zusätzliche tumorassoziierte Oberflächenstrukturen ermöglicht, um den potenziellen Verlust der Antigenexpression zu überwinden und die Heterogenität der Tumoren zu adressieren.