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Selektive Nukleinsäure-Carrier zur Immuntherapie maligner Erkrankungen

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Das Glioblastoma multiforme (GBM), der häufigste hirneigene Tumor des zentralen Nervensystems und einer der aggressivsten malignen Tumore bei Erwachsenen, umfasst GBM-Zellen und Tumorstroma. Das Tumorstroma kann bis zu 30% der Tumormasse ausmachen und enthält meist sogenannte Gliom-assoziierte Mikroglia/Makrophagen (GAMs) und myeloidale Suppressorzellen (MDSCs). Das Zusammenspiel zwischen GBM-Zellen, GAMs und MDSCs führt schließlich zu einer immunsuppressiven Umgebung, die durch erhöhte Spiegel von TGF-β, IL-10 und anderen immunsuppressiven Faktoren gekennzeichnet ist. Heutzutage wird die Immunsuppression im GBM als das Haupthindernis für verschiedene immuntherapeutische Behandlungen, wie Impfstoffe, Antikörper und tumorreaktive T-Lymphozyten, angesehen.

Ein vielversprechender Weg zur Steigerung der klinischen Effizienz solcher tumorselektiven Behandlungen, aber auch zur Erzielung einer anti-tumoralen Immunantwort ist die Umprogrammierung der Tumorumgebung durch die Anlieferung eines synthetischen 50 bp dsRNA-Moleküls, das einen "Toll-like-Rezeptor 3" (TLR3)-Agonisten darstellt, ausschließlich an GBM-Zellen.

In dieser Proof-of-Concept-Studie wollen wir unsere neu entwickelte, selektive TLR3-Agonisten-Plattform mit der Bezeichnung "Rapid Inducer of Cellular Inflammation and Apoptosis" (RICIA) für die Behandlung von EGFRvIII-positiven GBM-Zellen sowie von orthotopen, syngenen Tumoren einsetzen. Diese selektive Verabreichung von TLR3-Agonisten, die durch die rezeptorvermittelte Internalisierung der RICIA-Nanopartikel gesteuert wird, ist unter dem Gesichtspunkt einer niedrigeren Dosierungsanforderung und der Reduzierung möglicher "Off-Target-Effekte" in normalen Hirnarealen. Bemerkenswert ist, dass dieses modulare System den einfachen Austausch oder die Kombination von Zielmolekülen (scFvs, Liganden) zur Umlenkung von Immunkonjugat-Nanopartikeln auf zusätzliche tumorassoziierte Oberflächenstrukturen ermöglicht, um den potenziellen Verlust der Antigenexpression zu überwinden und die Heterogenität der Tumoren zu adressieren.

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