Benutzerspezifische Werkzeuge

Entwicklung und Validierung von Tumor-selektiven Bio-Immunkonjugaten im Nanopartikelformat zur therapeutischen Anwendung bei Krebserkrankungen (NANO:BICs)

  

EFRE_EUSachsen


Neue und innovative Strategien der Tumortherapie setzen auf die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems, um den Tumor sowie Metastasen wirkungsvoll zu bekämpfen. Intensiv wird zurzeit an Agonisten für sogenannte „Pattern Recognition“-Rezeptoren (PRRs) geforscht, die eine wichtige Schnittstelle zwischen angeborener Immunität und dem adaptiven Immunsystem darstellen. Als synthetische Agonisten für eine effektive Tumortherapie erscheinen einzelsträngige und doppelsträngige RNA-Moleküle sowie CpG-Oligodesoxynukleotide (CpG-ODNs) besonders vielversprechend. Diese binden in den Zielzellen spezifisch an eine Familie der PRRs, die sogenannten „Toll-like“-Rezeptoren (TLR). Nach Bindung an den kognitiven Liganden vermitteln TLRs die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und initiieren eine antigenspezifische adaptive Immunantwort. Aufgrund der negativen Nettoladung können TLR-Agonisten nicht die Zellmembran passieren. Ein Transport in die Zelle kann durch Komplexierung mit kationischen Carrier-Molekülen erreicht werden. Limitierend wirkt allerdings die unspezifische Aufnahme in normale Zellen beziehungswiese gesundes Gewebe.

Ziel des Forschungsvorhabens ist daher die Etablierung und Validierung funktionalisierter Bio-Immunkonjugate (BICs) im Nanopartikelformat (NANO:BICs), die gezielt über einen Oberflächenrezeptor in die Tumorzelle aufgenommen werden. Zu diesem Zweck werden die NANO:BICs über eine Avidin-Biotin-Wechselwirkung mit ausgewählten molekularen Zielsuchköpfen (tumorspezifische Antikörper und Peptide) gekoppelt, um verschiedene Tumorentitäten mit synthetischen TLR-Agonisten unabhängig vom humanen Leukozytenantigen (HLA)-Polymorphismus des Patienten selektiv zu behandeln. Der selektive Transfer der TLR-Agonisten in die Tumorzellen induziert in diesen eine Typ-I-Interferon-Antwort sowie deren immunogenen Zelltod, wobei Tumorantigene freigesetzt werden. In unserem Projektvorhaben wollen wir prüfen, inwiefern die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Tumorantigenen das immunsuppressiv wirkende Tumormikromilieu umprogrammiert und eine adaptive Immunantwort induziert, um die Tumorzellen effektiv zu eliminieren.

Das Forschungsvorhaben wird gefördert durch die Sächsische Aufbaubank (SAB) in Kooperation mit dem Urologischen Forschungslabor und dem Institut für Immunologie der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus sowie dem Leibniz Institut für Polymerforschung in Dresden.

>> English version