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Forschungsprojekte


Forschungsschwerpunkt:


Genetische Ursachen der Hyperurikämie
Genetic basis of hyperuricemia

Forschungsprojekt:

Zur Rolle des humanen Urattransporters-1 (hURAT1) bei primären renalen Harnsäureausscheidungsstörungen
Role of the human urate transporter-1 (hURAT1) for primary reduction of renal urate excretion

Projektleiter:
Prof.Dr.med.J. Gräßler

Mitarbeiter:

OAssn. Dr. rer. nat. S. Kopprasch
Ingeborg Deutsch
Babett Heschel

Kooperationspartner:
Dr.med. A.-K. Tausche (UKD, MKIII, Rheumatologie)
Prof.Dr.med. M. Aringer (UKD, MKIII, Rheumatologie) 
Dipl.-Math. E. Kuhlisch (TUD, Med.Fakultät, IMIB)

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In hochindustrialisierten Ländern ist die Hyperurikämie eine der häufigsten Stoffwechsel-störungen. Erhöhte Serumspiegel der Harnsäure können zur Präzipitation von Uratkristallen im Bindegewebs- und Skelettsystem sowie der Niere führen und sich als Gicht klinisch manifestieren. In mehr als 90% der Hyperurikämien ist eine primär verminderte renale Harnsäureausscheidung nachweisbar. Trotz der Identifizierung verschiedener Harnsäuretransportproteine konnte deren pathogenetische Beteiligung an der Auslösung einer primären renalen Harnsäureexkretionsstörung bislang nicht belegt werden. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie mit Hypo- und Normourikosurikern gelang erstmals der Nachweis einer Assoziation von Polymorphismen im Gen des humanen Urat1-Transporters (hURAT1) mit einer verminderten renalen Uratausscheidung. Der hURAT1 ist ein Transporter organischer Anionen (SLC22A12) und wird präferentiell in der apikalen Membran proximaler Tubuluszellen exprimiert. Als Antiporter vermittelt er den reabsorptiven Transport von Urat aus dem Lumen in die Tubuluszelle im Austausch gegen organische und anorganische Anionen. Mutationen im hURAT1 sind eine Ursache hereditärer renaler Hypourikämien. Als Hyperurikämiekandidatengen ist der fein regulierte hURAT1 ein wichtiges Target für die Entwicklung und Optimierung neuer diagnostischer Verfahren und pharmakologischer Substanzen zur Therapie primär-renaler Harnsäureausscheidungsstörungen.

In highly industrialized countries hyperuricemia is one of the most common metabolic disorders. High uric acid blood levels may lead to the manifestation of gout owing to the precipitation of urate crystals in connective tissue, skeletal system and kidney. In more than 90% of all cases of hyperuricemia a primary reduction of renal uric acid excretion can be detected. Despite the identification of several uric acid transporting proteins their pathogenetic role for the induction of primary reduced renal uric acid excretion could not be verified. Resulting from a case-control study on individuals with normal and reduced renal uric acid excretion for the first time an association of polymorphisms in the human urate transporter 1 gene (hURAT1) with primary reduced urate excretion has been demonstrated. The hURAT1 is an organic anion transporter (SLC22A12), which is preferentially expressed in the apical membrane of proximal renal tubule cells. Functioning as an antiporter hURAT1 ensures the uptake of urate from the lumen into proximal tubule cells in exchange for organic and inorganic anions. Mutations in the hURAT1 gene cause hereditary renal hypouricemia.
The precisely regulated hURAT1 as a candidate gene for hyperuricemia is an important target for the development and optimization of new diagnostic approaches and pharmacological interventions of primary reduced renal uric acid excretion.

Publikationen:

  • Graessler J et al. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):292-300.
  • Graessler J et al. Horm Metab Res 2006 38(3): 203-204.
  • Tausche AK et al. Internist 2006 47 (5): 509-522



Forschungsschwerpunkt:


Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Pathogenesis of rheumatoid arthritis

Forschungsprojekt:
Bedeutung von Mutationen im Chondromodulin-II-(LECT-2) Gen
Importance of mutations in the chondromodulin-II gene

Projektleiter:

Prof.Dr.med.J. Gräßler

Mitarbeiter:
OAssn. Dr. rer. nat. S. Kopprasch
Ingeborg Deutsch
Babett Heschel

Kooperationspartner:
Dr.med. M.Verloren (UKD, MKIII, Rheumatologie)
Dr.med. A.Zeißig (UKD, Klinik und Poliklinik für Radiologische Diagnostik
Dipl.-Math. E. Kuhlisch (TUD, Med.Fakultät, IMIB)


Chondromodulin-II (ChM-II) represents a cartilage-derived protein, which is involved in cartilage and bone repair processes. A study on Japanese patients with rheumatoid arthritis (RA) implicated an association between a 172G>A (Val58Ile) polymorphism and radiographic damage. The present study was designed to analyze ChM-II for polymorphisms and to investigate the association with radiographically assessed joint destruction in a well-defined population of German RA patients. Furthermore, possible interactions with shared epitope (SE) have been examined.
DNA samples from 204 RA patients, 81 patients with osteoarthritis, and 116 patients with gout, serving as controls, have been sequenced. Radiographic damage has been assessed by modified Larsen score. Allele and genotype frequencies between groups were compared by Cochrane-Armitage trend tests.
Five missense mutations, one silent mutation, and five intronic polymorphisms have been found. Allele and genotype frequencies were similar in either disease group. Larsen scores were significantly higher in RA patients carrying the 172AA (Ile/Ile) genotype (96.8), than in RA patients with the 172GA (Val/Ile; 69.5) or 172GG (Val/Val; 54.8; p= 0.001) genotypes. Odds ratios to develop more severe radiographic joint damages (Larsen score >90) were 4 and 15.5 for the 172GA and 172AA genotypes, respectively. The presence of a 172A allele increased the risk for enhanced radiographic damage threefold. The interaction with HLA-status revealed that an increase of Larsen score for ChM-II 172AA and 172GA genotypes could only be demonstrated in RA patients negative for SE.
Our data indicate that ChM-II Val58Ile polymorphism is associated with radiographic progression of joint destruction, particularly in German RA patients negative for SE.

Publikationen:

  • Graessler J et al. J Rheumatol. 2005 Sep;32(9):1654-61.




Forschungsschwerpunkt:


Oxidativer Stress und Atheroskleroserisiko
Oxidative stress and risk of atherosclerosis

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Forschungsprojekt:

Etablierung und Evaluierung von systemischen Parametern des oxidativen Stresses als Indikatoren und als Verlaufsparameter zur Prävention eines Diabetes mellitus bei Risikopersonen
(PRAEDIAS-Studie)

Implementation and evaluation of parameters of systemic oxidative stress as indicators and parameters of progression in primary prevention of diabetes in individuals with increased risk (PRAEDIAS-Study)

Projektleiter:

OAssn. Dr. rer. nat. S. Kopprasch

Mitarbeiter:
Prof. Dr. med. Jürgen Gräßler
Eva Schubert
Martina Kohl
Sigrid Nitzsche

 Kooperationspartner:
Prof. Dr. P.E.H. Schwarz (UKD, MKIII, Diabetologie)
Dipl.-Math. E. Kuhlisch (TUD, Med.Fakultät, IMIB)

 
In subjects with high risk for diabetes mellitus entering the PRAEDIAS study parameters of systemic oxidative stress (circulating phagocyte oxygenation activity measured by whole blood chemiluminescence, lag time of serum diene formation, oxLDL ELISA, anti-oxLDL ELISA, myeloperoxidase ELISA; protein carbonyl concentration in plasma, serum paraoxonase activity, plasma TBARS levels, total antioxidative capacity, advanced oxidation protein products) are implemented and evaluated as indicators in prevention of diabetes mellitus.

Es erfolgt die Etablierung und Evaluierung von systemischen Parametern des oxidativen Stresses (Phagocytenaktivität im Blut, gemessen als Vollblutchemilumineszenz; lag time der Bildung von Dienen im Serum; oxLDL- ELISA; Anti-oxLDL-ELISA; Myeloperoxidase-ELISA; Proteincarbonylkonzentration im Plasma; Paraoxonaseaktivität im Serum; TBARS-Gehalte im Plasma; Totale antioxidative Kapazität; fortgeschrittene Proteinoxidationsprodukte (AOPP) als Indikatoren und als Verlaufsparameter zur Prävention eines Diabetes mellitus bei Risikopersonen (PRAEDIAS-Studie).

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Forschungsschwerpunkt:


Oxidativer Stress und Atheroskleroserisiko
Oxidative stress and risk of atherosclerosis

 Forschungsprojekt:
Effekte von VLDL, LDL und HDL auf die Synthese von Steroidhormonen in adrenocorticalen Zellen: eine vergleichende Studie von in vitro modifizierten oder von  prädiabetischen und diabetischen Patienten gewonnenen Lipoproteinen

Effects of VLDL, LDL and HDL on steroidogenesis in adrenocortical cells: a comparative study of lipoproteins modified in vitro or  isolated from prediabetic or diabetic patients


Projektleiter:
OAssn.Dr.rer.nat. S. Kopprasch

Mitarbeiter:
Sarama Saha
Prof. Dr.med. Jürgen Gräßler
Martina Kohl
Sigrid Nitzsche
Eva Schubert

Kooperationspartner:
Dr. rer. medic.habil. J. Pietzsch (Forschungszentrum Dresden-Rossendorf)

Untersucht wird der Einfluss des Oxidations_ und Glycoxidationsgrades von drei unterschiedlichen Lipoproteinfraktionen auf die Aldosteron- und Cortisolsynthese in humanen adrenocorticalen Zellen (NCI-H295R-Zelllinie). Bei den in vitro-Untersuchungen werden die Lipoproteine durch Natriumhypochlorit in unterschiedlichen Konzentrationen oxidiert oder durch Inkubation mit hohen Glucosespiegeln glycoxidiert. Außerdem werden Lipoproteine von Probanden mit normaler Glucosetoleranz, gestörter Glucosetoleranz und Diabetes mellitus Typ 2 isoliert, ihre Oxidations- und Glykatierungsparameter biochemisch charakterisiert und deren Effekte auf die Steroidsynthese untersucht.

The effect of different degrees of oxidation and glycoxidation of lipoproteins on aldosterone and cortisol synthesis in human adrenocortical cells (NCI-H295R cell line) is investigated. In the in vitro investigations lipoproteins are oxidized by sodium hypochlorite or glycoxidized by incubation with high glucose levels. Furthermore, lipoproteins are isolated from subjects with normal glucose tolerance, impaired glucose tolerance and diabetes mellitus Type 2. The oxidation and glycation parameters will be characterized biochemically and the effects on steroid synthesis investigated.

 
Publikationen:      

  • Kopprasch S, Graessler J, Bornstein SR, Pietzsch J. Glycoxidation of low density lipoprotein in impaired glucose tolerance: implications for the pathogenesis of diabetic vascular disease. Vascular disease prevention 5(2008),24-28.
  • Kopprasch S, Pietzsch J, Ansurudeen I, Graessler J, Krug AW, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR. Prediabetic and diabetic in vivo modification of circulating low density lipoprotein attenuates its stimulatory effect on adrenal aldosterone and cortisol secretion. J Endocrinol. 200(2009)45-52
  • Pietzsch J, Pietzsch FJ and Kopprasch S. Analysis of non-protein amino acids as specific markers of protein oxidation: the use of N(O,S)-ethoxycarbonyl ethyl ester and N(O,S)-ethoxycarbonyl trifluoroethyl ester derivatives and GC-MS, Trends in Chromatography, 5(2009)15-20.